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L-600平行化学合成仪

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疑难问题

喷雾冷冻干燥技术分类、优势和展望

日期:2020-11-06
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近十几年来,随着组合化学和高通量筛选技术在药物研发中的应用日益深入,发现了许多高相对分子质量、高脂溶性和低水溶性的候选药物。这些候选药物虽然有药理活性,但是难溶于水,影响了在体内的溶出和生物利用度,降低了药物的药效。
 
固体分散体制备技术提供了一种解决这一问题的手段。这种技术是通过改变药物颗粒的晶形、粒径、孔隙率和比表面积来实现的。
 
传统的固体分散体制备技术包括熔融法、溶剂法、研磨法、高能球磨法和喷雾干燥法。研磨法和高能球磨法是普通的机械微粉化方法,研磨中的摩擦产生的热作用和机械作用导致了部分药物有效成分的降解。
 
喷雾干燥是另外一种常用的方法,这种技术需要在高温(约100℃以上)瞬间干燥载药液滴,所以不适用于处理热敏性的药物,会加速药物的降解。因此,需要发展一种新能够避免加热和摩擦的技术来制备固体分散体。
 
 
常压循环喷雾冷冻干燥
 
喷雾冷冻干燥装置常见有三种:常压循环喷雾冷冻干燥、卤化碳喷雾冷冻干燥、液氮喷雾冷冻干燥。
 
常压循环喷雾冷冻干燥是比较适合工业生产的技术,其过程是把载药料液喷入含有干冰的液化床迅速冷冻,下部的干燥冷空气不断吹入使凝固溶剂很快升华,并通过低温装置回收升华气体,通过不断的重复循环吹入干燥冷空气除去溶剂得到最终干燥产物。整个过程是连续和循环的,同时冷冻干燥过程在常压下进行,适合工业化生产。
 
这种技术适用于以水作为溶剂的系统,但是对于有机溶剂系统,由于其熔点较低,在常压和相对较高的温度易融化,从而限制了常压循环喷雾冷冻干燥的使用。
 
 
卤化碳喷雾冷冻干燥
 
Briggs等发明了卤化碳蒸汽喷雾冷冻干燥技术,使用含CFC或碳氟化合物作为冷却剂,喷嘴处于CFC液面10~25cm以上。
 
Buxton等发明了喷入卤化碳液体冷冻的方法,和以上方法不同之处是喷嘴完全浸于卤化碳液体中,在喷雾过程中需要对喷嘴进行加热以防喷嘴冻结堵塞。位于装有卤化碳液体容器底部的喷嘴将料液喷出,由于直接接触冷冻液,液滴迅速冷却凝固上浮于卤化碳液体表面,通过冷冻干燥收集上浮颗粒。
 
研究者使用三氯乙烷、三氯乙烯和二氯甲烷等作为冷却剂,但是这些冷却剂在药物完全凝固之前就能溶解部分药物成分,影响了处方的效果。
 
Kennedy等做了进一步的研究,使用液体冷冻剂由于没有液氮大范围的气带,颗粒的冻结时间相对较短,仅为9~36ms,而当冻结时间小于12ms时,能使相分离的程度达到最小化,可以最大限度的降低对处方效果的影响,达到与使用液氮相同的处方效果,这为提高SFD操作温度提供了依据。
 
  
 
喷雾冷冻干燥过程和影响因素

一般的SFD技术的主要过程是高压气体将药物溶液经喷嘴喷出、雾化成为非常小的液滴并迅速进入装有冷冻剂(液氮)或者卤化碳制冷剂的喷雾箱或容器内。
 
在容器内的冷冻剂形成了一个相对较低的温度环境,这种环境中的传热速率非常高,使小液滴在瞬间(毫秒级)凝固,完成喷雾后,需要进行真空冷冻干燥得到最终产物。
 
在喷雾时喷嘴可位于低温液体液面上方或者浸于低温液体中,浸于低温液体中的喷嘴要加装一个保温装置来防止流过的溶液凝固而堵塞喷嘴。喷雾过程进行时,冷冻剂会不断的挥发减少,需要不断补充,特别是在长时间的、大体积的喷雾过程中。在冷冻剂中和磁力搅拌器来不断的搅动,以防止新形成的冷冻颗粒凝结成大块。
 
SFD技术制备的颗粒粒径一般小于5微米,有些甚至可达到纳米级。影响粒径分布的主要因素是料液的流速,即料液从喷嘴喷出的速度,增大流速可减小粒径。同时使用喷嘴的类型也是影响粒径分布的重要因素,一般有气流式、压力式和离心式3种雾化器,离心式雾化器可使粒径达到最小。另外,药物辅料的加入会导致粒径的增加。
 
喷雾冷冻干燥技术的展望

喷雾冷冻干燥已经有成熟的技术,从实验室小规模设备到较大规模的设备都已研发,并且利用某些固体冷却剂能够在一定程度上实验连续自动生产。SFD技术已经应用到了药剂学领域中,为改善难溶性药物的溶出和低脂溶性及高透膜性的体内生物利用提供了很好的解决办法,也为开发生物制剂和吸入给药制剂提供了一个技术手段。
 
同时,SFD技术是一项崭新的技术,有很大的局限性。尽管一些生物蛋白药物实验了实验室制造,但某些蛋白药物在冷冻和干燥过程仍然会产生不可逆的损伤,包括结构的破坏、聚合和丧失生物活性,并且它仍然不能很好的解决固体分散体“老化”这一难题。

在技术操作上,使用低温液体作为冷却剂的SFD装置仍然需要两步操作才能得以实验:喷雾的过程和冷冻干燥的过程。这就造成了使用的不便,同时低温操作中容易出现危险。低温冷却剂消耗量大,在增加成本的同时使用卤化碳也对环境造成了严重的污染。
 
目前,该技术还没有像喷雾干燥技术一样能够在工业中实现大规模的生产,主要的限制因素是昂贵的冷却剂和干燥进所要达到的较低压力难以得到解决。
 
针对以上问题,我们是否可以实验使用液体作为冷却剂的SFD设备的自动化生产,能否循环利用冷却剂而避免大量消耗造成的环境污染,以及较易达到的干燥条件,这些都需要国内外的科研工作者做出进一步研究和完善。相信在不远的将来,喷雾冷冻干燥技术会像喷雾干燥技术一样广泛地应用于新药的研发和生产之中。